Имунитет и имунна система

Имунонедоимъчните /имунодефицитни/ състояния представляват нарушения на имунитета, при което се наблюдава недостатъчен или напълно липсващ имунен отговор. Тези нарушения са първични /вродени/ и вторични /придобити/, предизвикани от влияние на външни фактори. Вторичните имунонедоимъчни състояния са значително по-чести от първичните.
Причини за възникване на вторични имунодефицитни състояния са бъбречни заболявания в стадий на бъбречна недостатъчност. Множество заболявания от вирусно, бактериално и гъбичково естество на дихателната и храносмилателната система и кожата, левкози, ракови заболявания, про дължително лечение с антибиотици и лъчелечение, недоимъчно хранене и витаминен недостиг. Тези имунодефицитни състояния засягат функцията предимно на В-лимфоцитите и Т-лимфоцитите.
Т-лимфоцитната имунна недостатъчност няма характерна болестна картина и се съпътствува от тежки вирусни и гъбичкови /кандидозни/ инфекции. Т-лимфоцитният дефицит чрез по-значителното намаляване на Т-лимфоцитите в периферната кръв, които достигат до 80% от всички лимфоцити. Съвременните проби се основават на трансформацията на Т-лимфоцитите при стимулиране със специфични и неспецифични дразнители.
В-лимфоцитната имунна недостатъчност се среща по-често. Тя също няма характерна болестна картина и се съпътствува често от повтарящи се инфекции на дихателната, храносмилателната, отделителната системи и кожата. Състоянието на В-лимфоцитна имунна недостатъчност се изяснява чрез наличното количество на имуноглобулините и антитела в кръвта и другите телесни течности, като за тяхното определяне се използват имуноелектрофоратични методи.
Първичните /вродени/ имунодефицитни състояния са по-редки. Те засягат както Т-, така и В-лимфоцитите, или и двете популации заедно.
Понастоящем СЗО /Световната здравна организация/ приема класификация на първичните имунодефицитни състояния, която ги подразделя на 17 групи. Към първата група се отнасят такива състояния, при които се касае за тежък комбиниран имунен дефицит с бързо нарастващи усложнения и смъртен изход.

Въведение

Имуномодулаторите са лечебни средства, които в терапевтични дози възстановяват функците на имунната система и осигуряват ефективна имунна защита. Приложението на имуномодулатори в ежедневната лекарска практика е сравнително ограничено. От една страна това е свързано с трудната интерпретация на имунологичните разстройства, а от друга с невъзможността за рутинно извършване на имунологични изследвания. По-широката достъпност на имунологичните тестове, повишаването квалификацията на общопрактикуващите лекари, както и навлизането на по-ефективни имуномодулатори от второ и трето поколение ще спомогнат за разрешаване на тези проблеми.

Най-проста и удобна класификация на имуномодулаторите е въз основа на техния произход. Според нея имуномодулаторите се разделят на три групи[1]:

Ендогенни - имунорегулаторни пептиди и цитокини, както и техните рекомбинантни или синтетични аналози. Тук спадат препарати, получени след обработка на тимус и костен мозък, цитокини, интерферони, имуноглобулини.

Екзогенни – най-често представляват продукти от микробен произход.

Синтетични – препарати, получени директо чрез химична синтеза.


Имуномодулатори с ендогенен произход




1. Имунорегулаторни пептиди, получени от централните органи на имунната система – тимус и костен мозък

Всички тимусни препарати (Thymosine, Thymopoetin, Thymulin) притежават мек имуномодулаторен ефект и сe свързват главно с увеличаване броя и функционалната активност на Т-лимфоцитите. С тимусни фактори се лекуват редица вродени Т-клетъчни и комбинирани имунни дефицити. Препаратите се прилагат и при онкологично болни след имунна супресия, вследствие лъчелечение и химиотерапия. Тимусните фактори се използват за лечение при някои автоимунни болести – ревматоиден артрит, СЕЛ[2].


2. Цитокини

Цитокините са нискомолекулни клетъчни хормони, които имат способността да регулират междуклетъчните взаимодействия. Биват няколко групи – интерлевкини, растежни фактори, колониостимулиращи фактори, фактори на хемотаксиса (хемотаксични фактори), фактори на туморната некроза (тумор-некротизиращи фактори).


Интерлевкини
Интерлевкините са главните участници в развитието на имунния отговор срещу микроорганизми и тумори. Те са основни компоненти във възникването и прогреса на възпалителните реакции.

Рекомбинантен IL-1 (Betaleukin ). Произвежда се от моноцити и макрофаги в отговор на микробна инвазия, тъканна увреда и представлява първа линия на имунна защита. IL-1 стимулира функциите и увеличава броя на левкоцитите, ускорява репаративните процеси в тъканите. Прилага се при вторични имунодефицитни състояния, след хронични септични състояния и големи хирургични операции. Индикация за прилагане на препарата като стимулатор на левкопоезата е токсичната левкопения след химио и лъчетерапия.

Рекомбинантен IL-2, (Proleukin) продуциран в организма от Т-хелперните лимфоцити. IL-2 играе ключова роля в процесите на инициация и развитие на имунния отговор. IL-2 притежава имуномодулиращ ефект, насочен към засилване на антибактериалната, антивирусната, антимикотичната и антитуморната имунна защита. Препаратът се прилага при комплексна терапия на сепсис и остри инфекциозно-възпалителни процеси с различна локализация. IL-2 в комбинация с алфа-интерферон е ефективна имунотерапия при лечение на бъбречен карцином.


Интерферони

Интерфероните са защитни субстанции с протеинова природа, които се изработват от клетките в отговор на проникване на вируси, както и на множество вещества от естествен и синтетичен произход (интерферонови индуктори). Интерфероните се свързват с клетката чрез съответни рецептори, което води до синтеза на над 30 протеина. Тези пептиди предпазват клетката от нахлуване на вируси, потискат репликацията на вирусите в клетката, стимулират активността на цитотоксичните Т-лимфоцити и макрофаги. Интерфероните се очертават като основни фактори на неспецифичната защита срещу вируси, бактерии, патогенни гъби, туморни клетки.

Описват се три типа интерферони – алфа-интерферон (левкоцитен), бета-интерферон (фибробластен) и гама-интерферон (имунен). С методите на генното инженерство се дава възможност за получаване на рекомбинантен интерферон от трите вида.

Алфа-интерферонът (Roferon-A, Intron A, Wellferon). Притежава антивирусен, антипролиферативен и противотуморен ефект. Прилага се при активен хепатит В и С, някои левкози и лимфоми, сарком на Капоши при пациенти със СПИН, тежки кондиломи, бъбречен карцином, злокачествен миелом.

Пегелиран алфа-интерферон(Pegasys, Pegintron). Конюгирането на алфа-интерферон с полиетиленгликол (PEG) води до забавено излъчване на интерферона в циркулацията и възможност за увеличаване интервала на апликация. Прилага се при лечение на хроничен хепатит С, най-често в комбинация с противовирусния препарат Рибавирин.

Бета-интерферон (Avonex, Betaferon). Имуномодулиращите механизми на бета-интерферона не са изяснени напълно. Той стимулира супресорната активност на лимфоцитите, намалява продукцията на антитела срещу миелина, усилва действието на имунния гама-интерферон. Прилага се при пациенти с мултипленна склероза над 18 години. Рекомбинантен бета-интерферон (Rebif 44) се прилага при херпесни инфекции, кондиломи, тумори на маточната шийка, гърдата, бъбрека, меланом.

Гама-интерферон (Immukin, Gammaferon). Притежава противовирусно и имуностимулиращо действие. Потенцира растежа и диференциацията на В-лимфоцитите. Намалява продукцията на IgE. Прилага се при лечение на псориазис, екземи, атопични дерматити, лимфогрануломатоза. В офталмологията гама-интерферонът под формата на очни капки се използва за лечение на вирусни конюнктивити, кератити, увеити.

Колониостимулиращи фактори за гранулоцити и макрофаги (GM-CSF) – Leucomax, Leukin, Neupogen, Granocyte

Рекомбинантните човешки гранулоцитно-макрофагеални колониостимулиращи фактори (GM-CSF) увеличават броя и функционалната активност на гранулоцити и макрофаги. Прилагат се при лечение на имунодефицитни състояния, свързани с потисната гранулоцитопоеза (агранулоцитоза), костно-мозъчни трансплантации, по време и след цитостатична терапия.



3. Имуноглобулини

Дълго време ефективността на имуноглобулиновите препарати се обясняваше с пасивното пренасяне на антитела. При свързване на антигена с антитялото се стига до неутрализиране на антигена, а чрез последващите процеси на фагоцитоза и лиза, антигенът се елиминира от организма. В последните години се установи, че интравенозното прилагане на имуноглобулини води до изявен имуномодулаторен ефект. Интравенозните имуноглобулини имат способността да променят продукцията на интерлевкини и нивото на рецепторите за IL-2. Освен това те променят дейността на някои субпопулации Т-лимфоцити и стимулират фагоцитозата. Така те се утвърдиха като незаменимо средство при лечение на някои автоимунни заболявания.

Интрамускулните имуноглобулини се използуват в клиничната практика от 50 години. Те имат относително ниска бионаличност. Резорбцията на препарата е от мястото на инжекцията и продължава 2-3 дни и повече от половината от препарата се подлага на деструкция от протеолитични ферменти. Препаратите от сборна дарителска плазма съдържат широк набор от противовирусни и противобактериални антитела. Осигуряват защита 21-28 дни. Произвеждат се интрамускулни препарати с високи титри антитела свързани различни антигени - грип, херпес, цитомегаловирус, хепатит В и др.

Интравенозните имуноглобулини (Immunovenin)имат съществени предимства, тъй като тяхното прилагане позволява за кратко време да се достигне ефективна концентрация на антитела в циркулацията. Препаратите се прилагат при имунни дефицити - първични (агамаглобулинемия, хипогамаглобулинемия, селективен дефицит на IgG), вторични (хронична лимфолевкоза, бактериални инфекции, сепсис) и автоимунни заболявания (тромбоцитопенична пурпура, неутропении, хемолитични анемии, СЕЛ, ревматоиден артрит).


Имуномодулатори от екзогенен произход


Имуномодулаторите с бактериален произход представляват екстракти или цели бактериални тела от най-често срещаните бактериални причинители за съответното възпалително заболяване. Медикаментите от тази група имат способността да стимулират неспецифичните и специфични механизми на имунна защита – фагоцитоза, комплементна и проперидинова активност, интерферони, Т- и В-лимфоцити, лигавични секреторни IgA. Препаратите с бактериален произход повишават резистентността към инфекции и снижават честотата и продължителността на антибиотичната терапия.

За лечение и профилактика на инфекциите на дихателните пътища се прилагат препаратите Респивакс, Биостим, Бронхо-Ваксом, Рибомунил, Имунокор, Имунооксипревент.

При възпалителни процеси в устната кухина се използват препаратите Имудонт, Дентавакс.

Имунотерапия на неспецифичните инфекции на пикочо-половата система се провежда с препаратите Уростим, СолкоУровак, Уроваксом.

BCG ваксината се използва като имуномодулатор поради нейния адювантен (подсилващ) ефект върху имунния отговор. Активен принцип на BCG ваксината е мурамил-дипептида. Имуностимулиращото действие е свързано с активиране на макрофагите, отделяне на тумор-некротизиращ фактор алфа, активирането на клетките естествени убийци. Препаратите, основани на BCG ваксината, са позанати с търговски наименования Калгевакс и Имуцист. Индикации за лечение с препаратите са левкемии, лимфоми, белодробни карциноми. Най-добър ефект от BCG ваксината е постигнат при локално лечение на първичен и рецидивиращ карцином на пикочния мехур. Целта е да се намали честотата на туморния рецидив.


Синтетични имуномодулатори


Получават се със средствата на директната химическа синтеза.

Левамизол е първият химиотерапевтик използуван като имуностимулатор. Индикациите за приложението му са доста широки. Автоимунни болести – ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, СЕЛ, болест на Крон, синдром на Райтер. Злокачествени заболявания на хемопоезата – остри лимфоцитни левкемии, мултиплен миелом.

Изопринозин притежава комбиниран антивирусен и имуностимулиращ ефект. Прилага се при лечение на заушка, варицела, морбили, херпесни инфекции, вирусен хепатит. Прилага се и при ревматоиден артрит и левкопения след лъчетерапия.

Диетилдитиокарбамат (Imuthiol) притежава разнообразни фармакологични ефекти – антиоксидантно и противовъзпалително действие, радиопротектор, бактерицидно и тумороцидно действие. Прилага се при СПИН, вторичен имунен дефицит слeд инфекции, химио- и радиотерапия, автоимунни заболявания – ревматоиден артрит, СЕЛ.

Активиране на рецепторите на вродената имунна защита. Защитата на населението от биологично оръжие се явява ново поле за приложение на имуномодулаторите. Тъй като ваксинирането срещу даден микроорганизъм изисква продължителен период за придобиване на специфична защита, търсят се агенти, които бързо биха подсилили вродената неспецифична имунна защита. Най-перспективни са модулаторите на рецепторите на вродения имунитет (Тoll-like рецептори, интерферонови рецептори). Препаратите се прилагат под форма на назален спрей и водят до имунологична протекция на респираторния и гастроинтестиналния тракт (потенциални мишени на боилогичното оръжие) за срок от 2 до 26 седмици. В извършените досега клинични проучвания не са наблюдавани сериозни странични явления като автоимунни реакции или ретровирусна активация[4].

Модифицирани алергени (алергоиди). Използват се за специфична хипосенсибилизация на респираторните алергични заболявания. При нея се постига синтез на блокиращи антитела, стимулиране на супресорните Т-лимфоцити, повишаване хистаминопексичната функция на серума. Намира приложение при лечение на алергични ринити, конюнктивити, бронхиална астма, алергичен бронхит.



Имуномодулация, свързана с поведението и диетичния режим

Промени в стила и начина на живот: Стресът може да потисне имунната функция и по този начин да увеличи чувствителността на организма към инфекции и тумори. Физическите упражнения подпомагат антиинфламаторната и антитуморната защита като увеличават активността на NK-клетките[5].

Промени в диетата: Начинът на хранене има основен принос във функцията на имунната система. Увеличеният прием на захар намалява фагоцитарната способност на левкоцитите. Повишеният прием на мазнини с храната намалява активността на NK клетките. Алкохолът взаимодейства негативно с повечето компоненти на имунната система.

Хранителни добавки: Витамин А подпомага дейността на кожата и лигавиците, които са бариера за микрорганизмите. Приемането на цинк подобрява имунната функция. Нутриционистично ориентираните лекари препоръчват 25 мг. цинк дневно. Витамин С притежава антивирусна активност, намалява тежестта и продължителността на инфекциите. Лактобацилите в киселото мляко продуцират киселина, която убива бактериите[6].

Билки: Ехинацея (Есберитокс), елевтерок (Адапт–Л), женшен (Витажен), здравец (Герисан), котешки нокът (Детокс), чесън (Алакт), гъба рейши (Имуносъпорт), пчелни продукти (Апихерба). Повечето от тях са в състава на препарати и хранителни добавки с общоукрепващ и имуномодулаторен ефект.

Заключение
Имунната система се състои от поредица тясно свързани във функционално отношение компоненти. Тяхното хармонично и балансирано взаимодействие спомага за елиминирането на хетерогенни субстанции с антигенна структура. Наличието на множество имуномодулатори не трябва да плаши лекарите. В ръцете на медицинските специалисти има множество медикаменти, показани за лечение на всеки конкретен случай. Ерата на имуномодулаторната терапия е в началото си. Търсят се най-ефективните препарати, които като аспирана, сърдечните гликозиди и антибиотиците ще влязат в базисната терапия на множество заболявания.